Osmanlı İmparatorluğu'nun coğrafi keşifler konusunda bilgisiz olduğu ve dünyadaki ticaret yolları değişimine ayak uyduramadığı yönündeki eski kabuller, son dönemdeki coğrafi eser incelemeleriyle çürütülmüştür. Osmanlı denizci ve coğrafyacıları, Amerika'nın 1492'deki keşfi de dâhil olmak üzere Batılı denizcilerin faaliyetlerinden tam olarak haberdardılar ve öğrendiklerini saraya sunarak devlet siyasetine yön vermeye çalışmışlardır.
Ünlü Türk denizcisi Piri Reis, 1513 ve 1528 yıllarında çizdiği iki dünya haritası ile bu bilginin en somut kanıtını sunmuştur. I. Selim'e sunulan 1513 tarihli ilk haritada, sayısız kaynağın yanı sıra Portekizli üstatların haritaları ve Christopher Columbus'un Yeni Dünya'yı çizerken kullandığı haritalardan yararlanılmıştır. 1526 yılında Sultan Süleyman'a takdim edilen Kitâb-ı Bahriyye adlı eser, Akdeniz öncelikli olmakla birlikte Atlantik'teki Portekiz adalarını ve Columbus'un haritasının elde edilişini de içermektedir.
Galata doğumlu Seydi Ali Reis, Osmanlı denizciliğinde önemli görevler üstlenmiş ve Mısır kaptanlığı yapmıştır. Hindistan ve ötesine gidecek kaptanlara rehber olması amacıyla Gucerât'ın merkezi Ahmedâbâd'da 1554'te kaleme aldığı Kitâbü’l-Muhît adlı eserinin altıncı babında Hint suları, rüzgârları, adaları ve Yeni Dünya hakkında ayrıntılı bilgiler vermiştir. Bağdat'tan İstanbul'a uzanan seyahatini anlattığı Mir’âtü’l-Memâlik ise dönemin insan ve medeniyet ahvalini yansıtan önemli bir seyahatnamedir.
Medrese hocası ve Edirne kadısı Mehmed Suûdî Efendi, 1583'te III. Murad'a sunduğu Târîh-i Hind-i Garbî adlı eserinde İspanyol, İtalyan ve Portekiz kaynaklarının yanı sıra Batı ülkelerine gönderilen Osmanlı casuslarının aktarımlarını derlemiştir. Eserin üçüncü bölümü Amerika kıtasına ayrılmıştır. Mehmed Efendi, Süveyş'te bir kanal açılması durumunda inşa edilecek bir filonun Hint ve Sind limanlarındaki düşmanları kolayca etkisiz hâle getireceğini ve Doğu mallarını Osmanlı başkentine taşıyacağını savunmuştur.
Portekiz krallığı, 1478'de Bartholemeu Dias'ın Ümit Burnu'nu dolaşması ve 1498'de Vasco da Gama'nın Kalikut'a ulaşmasıyla Hint Okyanusu'na girmiştir. Portekizliler, Uzakdoğu ticaretini Kızıldeniz ve Basra yerine Ümit Burnu üzerinden Lizbon'a yönlendirerek büyük bir gelir kaynağı hedeflemişlerdir. 1509'da Hindistan genel valisi olan Afonso de Albuquerque; Goa'yı merkez yapmış, Aden'e saldırmış, Hürmüz'ü ele geçirmiş ve Lahsa'ya kadar nüfuzunu genişletmiştir.
Osmanlı İmparatorluğu I. Selim'in Mısır ve Suriye'yi fethiyle (1517) bu mücadelenin doğrudan tarafı olmuştur. Osmanlılar, doğu emtiasının Basra ve Mısır'a akışını güvence altına almak zorundaydı. Ayrıca Portekizlilerin, Doğu Hıristiyanlığının kayıp efsanevi kralı Preste João'yu bulup İslam'ın kutsal mekânlarını tahrip etme ve Kudüs'ü ele geçirme gibi dini tasavvurlarla hareket etmesi Osmanlı tepkisini artırmış, bu nedenle Memlükler askerî olarak desteklenmiştir.
16. yüzyılın ilk çeyreğinde Kızıldeniz'de Portekizlilere karşı mücadele eden Midilli doğumlu Selman Reis, 1517'de Cidde'yi Portekiz amirali Lopo Soares'e karşı başarıyla savunmuştur. Selman Reis, 1524'te Yemen'i Osmanlı hâkimiyetine sokmuş ve Osmanlı başkentine sunduğu raporlarda (arîza) bölgedeki Portekiz üslerinin temizlenmesi için asker ve mühimmat talep etmiştir. Osmanlıların Portekizlilere karşı düzenlediği en büyük deniz seferi ise Hadım Süleyman Paşa komutasındaki 1538 Diu seferidir.
Portekizliler de boş durmamış, 1540 yılında Dom Estêvão da Gama komutasında Süveyş'teki Osmanlı donanmasını imha etmek için bir Kızıldeniz seferi düzenlemişlerdir. Massava, Sevvakin ve Kuseyr gibi ticaret merkezlerini tahrip etmelerine rağmen, Süveyş ağzındaki Osmanlı toplarını aşamayarak geri çekilmek zorunda kalmışlardır.
Kanuni Sultan Süleyman'ın 1534'teki Irak seferi sonrasında Basra hâkimi Raşid ibn Magamiz, Portekizlilere karşı denge unsuru olması için oğlu Mani'yi anahtarlarla birlikte padişaha göndermiştir. 1546'da Bağdat beylerbeyi Ayas Paşa Basra'yı istila ederek doğrudan merkezi idareye bağlı bir beylerbeylik kurmuştur. 1547'de Hint kaptanlığına getirilen Piri Reis, 3 Şubat 1549'da Aden'i yeniden Osmanlı topraklarına katmıştır.
1550'de Katif halkının kaleyi Osmanlılara teslim etmesiyle etkinlik alanı Lahsa'ya kadar genişlemiştir. Buna karşın Portekiz komutanı D. Antão de Noronha Katif'i tahrip etmiştir. 1552'de Piri Reis, Hürmüz adasını zapt etmekle görevlendirilmiş, Maskat kalesini kuşatmış ancak Goa'dan gelen Portekiz yardım donanması haberi üzerine kuşatmayı kaldırarak donanmayı Basra'da demirlemiştir. Piri Reis, bu başarısızlık ve hakkında yazılan olumsuz raporlar neticesi 1553 sonunda Mısır divanında suçlu bulunarak idam edilmiştir.
Piri Reis'ten sonra filonun başına geçen Murad Reis Hürmüz Boğazı'nı zorlamış, 1554'te ise Seydi Ali Reis Süveyş donanmasını Hürmüz'den geçirmiştir. Umman yakınlarında Portekizlilerle çetin muharebelere girişen Seydi Ali Reis, ters rüzgârlar nedeniyle Gucerât'a sürüklenmiş ve mürettebatının bir kısmı Hindistan'a yerleşmiştir. 1559'da Lahsa beylerbeyi Mustafa Paşa'nın Bahreyn adasına çıkması başarısızlıkla sonuçlanmış, 16. yüzyılın ikinci yarısında iki güç aralarına kesin sınır çizgileri çekmiştir.
Osmanlılar Portekizlilerin Kızıldeniz'e girmesini engellerken, Portekizliler de Osmanlıların Hürmüz'den aşağı inmesine müsaade etmemiştir. Bu durum iki imparatorluk arasında denge ve belirli bir statükonun doğmasına zemin hazırlamıştır.
Osmanlılar, Kızıldeniz'de tam hâkimiyet kurmak, İslam'ın kutsal beldelerini korumak ve Doğu Afrika'nın altın kaynakları ile ticaret merkezlerine ulaşmak amacıyla Habeşistan bölgesine yönelmişlerdir. Bu doğrultuda Harar emiri ve Müslüman lider Gran Ahmed'e ateşli silah ve asker desteği sağlanmış, ancak Gran Ahmed'in 1543'te savaş meydanında öldürülmesi üzerine doğrudan müdahale zorunlu hâle gelmiştir.
Özdemir Paşa, 5 Temmuz 1555'te Habeşistan beylerbeyliğinin kurulmasını sağlayarak ilk vali atanmıştır. Sudan'daki Sevâkin limanı üzerinden gerçekleştirilen harekâtla Masavva, Arkiko ve Beylül kaleleri zapt edilmiş, böylece Hristiyan Habeş krallığının sahil şeridi işgal edilerek Portekizlilerle bağı kesilmiştir. Tigre mıntıkasına girilmiş ve Debârvâ fethedilerek müstahkem bir mevki inşa edilmiştir.
Özdemir Paşa'nın 1560'daki vefatı sonrasında yerine gelen oğlu Özdemiroğlu Osman Paşa, 1562'de Debârvâ'yı geri almış ve Kral Minas'ı yenilgiye uğratmıştır. 1578'e kadar Osmanlı sınırları genişlemiştir. Ancak 1579'da Ahmed Paşa komutasındaki kuvvetlerin Habeş ordusuna yenilmesiyle Osmanlılar Tigre'nin ötesine geçemeyeceklerini kabul etmişlerdir.
Doğu Afrika kıyılarındaki son ciddi hamle 1585-1586 yıllarında Mir Ali tarafından yapılmıştır. Mogadişu ile Mombasa arasındaki sahil şeridi ele geçirilerek Hindistan ile Portekiz üsleri arasındaki bağlantı kısa süreliğine koparılmış, ancak Portekiz donanmasının karşı saldırısıyla eski denge yeniden tesis edilmiştir.
Sumatra'daki karabiber üretim merkezlerinden Pasai limanında Osmanlı tüccarlarının 1530'larda yerleşim merkezleri bulunduğu bilinmektedir. Kanuni Sultan Süleyman döneminde Açe sultanı Alâeddin Riâyet Şah'a 300 kişilik tüfekçi birliği gönderilmiş ve bu birlik 1537'de Malaka Boğazı'ndaki Portekiz varlığına karşı düzenlenen saldırıda görev yapmıştır.
Genişleyen Açe sultanlığı, Goa merkezli Portekiz yönetimine karşı Müslüman emirlerin doğal lideri olmuştur. Alâeddin Riâyet Şah, 1565'te İstanbul'a bir heyet göndererek Osmanlı deniz gücünü Sumatra'ya davet etmiştir. Sultan Süleyman'ın vefatı ve II. Selim'in cülusu sonrasında, 1567'de Kurtoğlu Hızır Bey kaptanlığında bir donanma hazırlanmıştır. Ancak Yemen isyanı nedeniyle donanma Moha ve Aden'e yönlendirilmiş, sefer bir yıl ertelenmiştir.
Ertesi yıl topçu, döküm ustası ve mühendislerden oluşan 500 Türk ile ağır tunç toplar Açe'ye varmıştır. Açe sultanı bu Türk ustaların döktüğü toplarla Malaka Boğazı'nı hedefleyen saldırılar düzenlemiş, ancak bu girişimler kesin bir sonuç verememiştir.
1571 İnebahtı bozgunu, merkezî yönetimdeki hizipleşmeler ve Sokullu'nun politikalarındaki değişimler Osmanlıların Uzakdoğu ile ilgilenmesini engellemiştir. 1579'da Açe sultanı Hüseyin'in ölümüyle ülke iç çatışmalara sürüklenmiş, böylece Uzakdoğu'daki büyük ölçekli Osmanlı teşebbüsleri sona ermiştir.
Osmanlı İmparatorluğu; Karadeniz, Balkanlar, Ege, Kahire-İstanbul ticaret yolu ile güneydeki Kızıldeniz ve Basra limanlarını devasa bir ticaret ağı olarak örgütlemiştir. Osmanlı hanedanına zenginlik kazandıran en önemli etkenlerden biri bu ticarî şebekedir. Bu nedenle Osmanlılar, geleneksel ticaret yolları üzerinden değerli emtiaya sahip olma hedefini asla terk etmemişlerdir.
Dönemde Portekiz ile diplomatik ve ticari görüşmeler de yürütülmüştür. 1538 Diu seferi arifesinde Venedikli elçi Duarte Catanho Lizbon'a giderek barış teklifinde bulunmuş, Portekiz kralı III. João ise Kızıldeniz ticareti üzerinde tekel kurma şartıyla yılda en fazla 5000 kantar karabiber önermiştir. Kanuni Sultan Süleyman ise biberin Basra yerine Kalikut'taki Osmanlı gemilerine yüklenmesinde ısrar etmiştir.
1557-1561 yılları arasında Osmanlı elçileri Goa'ya gitmiş, 1563'te ise Portekizli elçi António Teixeria İstanbul'a gelmiştir. 16. yüzyılın ortalarından itibaren Kızıldeniz ve Basra'nın ele geçirilmesi ve Açe-Gucerât ittifakları sayesinde baharat akışı sağlanmış, bu nedenle Osmanlılar karabiber teslimatını önkoşul olmaktan çıkararak ticaretin serbestçe yapılmasını istemiştir.
Portekiz krallığı 1560'tan itibaren nakit darlığı yüzünden memurlarına ticaret hakkı tanımış, Müslüman ve Yahudi tacirlerin Portekiz gemilerine mal yüklemesine izin vermiştir. Hint sularındaki rekabet baharat üretimini artırmış, iki imparatorluk savaş dışı yollarla da ticaretten kazanç sağlamanın mümkün olduğunu görmüştür.