Ünitenin tamamını tek sayfada görPremium
Diyabet (Şeker Hastalığı), insan vücudunda insülin yokluğu, eksikliği veya periferik etkisizliği sonucu ortaya çıkan; karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklarla seyreden kronik bir metabolizma hastalığıdır. Kandaki glikoz derişiminin normalden yüksek olması (hiperglisemi) ile karakterizedir. Pankreasta insülin salgılayan beta hücrelerinin fonksiyonlarını yerine getirememesi veya hücrelerin salınan insüline karşı direnç geliştirmesi bu duruma yol açar.
Diabetes mellitus temel olarak dört ana sınıfta incelenir: Tip 1 Diyabet (%10-15 oranında görülür, beta hücre hasarı ve mutlak insülin salınımı yokluğu söz konusudur), Tip 2 Diyabet (%85-90 oranında görülür, genellikle obez bireylerde ortaya çıkar), Diğer Spesifik Tipler (cerrahi, ilaçlar, infeksiyonlar ve pankreas hastalıklarına bağlı gelişenler) ve Gestasyonel Diyabet (gebelikte ortaya çıkan diyabet türüdür).
Tip 1 diyabet, tüm diyabetlilerin %5-10'unu oluşturur ve genellikle 30 yaşından gençlerde görülen kronik bir otoimmün hastalıktır. Bağışıklık sisteminin bozulmasıyla vücut kendi pankreatik beta hücrelerini yok eder ve organizmada hiç insülin kalmaz. Bu nedenle dışarıdan insülin verilmesi hayati önem taşır; aksi takdirde hasta birkaç hafta veya aydan fazla yaşayamaz.
Tip 2 diyabet ise tüm vakaların %90-95'ini oluşturur, sıklıkla 40 yaş üstü ve şişman bireylerde görülür. Pankreas bir miktar insülin üretir ancak periferik dokularda insülin direnci ve duyarlılığının azalması nedeniyle glikoz hücre içine yeterince alınamaz. Hepatik glukoz üretimi artmıştır. Hastalar başlangıçta yoğun diyet, egzersiz ve medikal tedavi ile uzun süre dışarıdan insüline gerek kalmadan yaşayabilirler.
İnsülin, pankreasın Langerhans adacıklarındaki beta hücrelerinde sentezlenen ve veziküller içinde depolanan 6000 Da molekül ağırlığına sahip bir hormondur. 51 amino asitten oluşur; kısa zincirde 21, uzun zincirde 30 amino asit bulunur ve bu zincirler sistin molekülleri arasındaki disülfür köprüleri ile birbirine bağlanır. İnsülin oluşumunu ve salınımını tetikleyen ana unsur glikozdur.
Beta hücresine glikoz girmesiyle birlikte proinsülin ve ardından proteolitik enzimlerin etkisiyle insülin ve C peptidi meydana gelir. Hücrelerin insüline yanıt verebilmesi için hücre membranında özel insülin reseptörleri bulunmalıdır. İnsülin molekülü reseptörüne bağlanıp etki gösterdikten sonra ya ekstraselüler ortama bırakılır ya da çoğunlukla karaciğer hücreleri tarafından parçalanır.
İnsülinin organizmada çok yönlü metabolik etkileri vardır. Karbonhidrat metabolizmasında glikoz utilizasyonunu artırarak hipoglisemiyi önler; eksikliğinde hiperglisemi oluşur. Yağ metabolizmasında lipolizi baskılar, eksikliğinde ise serbest yağ asitleri artar. Protein metabolizmasında sentezi artırıp yıkımı azaltır; eksikliğinde üre ve amonyak itrahı artar, yara iyileşmesi gecikir.
Ayrıca insülin antiketojenik etki göstererek keton cisimlerinin düzeyini düşürür, K+ ve Mg++ iyonlarının hücre içine girişini artırır ve fosfat düzeyini düşürür. Uzun süreli diyabet, makroanjiyopati, mikrovasküler hastalık, nöropati, retinopati ve nefropati gibi ciddi komplikasyonlara yol açarak dünya genelinde koroner kalp hastalıkları ve ölümlerin başlıca nedenleri arasında yer alır.
Kapsamlı bir diyabet tedavi planı dört temel taştan oluşur: Eğitim, Diyet, Egzersiz ve İlaç. Diyet tedavisinde glisemik indeksi düşük besinler ve kompleks karbonhidratlar tercih edilmeli, nefropati durumunda protein alımı sınırlandırılmalı, sodyum ve alkol kısıtlamasına gidilmeli, yeterli ve dengeli vitamin-mineral alımı sağlanmalıdır.
Egzersiz, insülin duyarlılığını artırır, kan yağlarını ve kan basıncını düzenler, kilo verilmesine yardımcı olur ve osteoporozu önler. Ancak egzersiz öncesi sağlık kontrolü, göz muayenesi ve 35 yaş üstü/10 yıldan uzun süreli diyabetiklerde efor testi yapılması şarttır. Tedavi seçenekleri arasında yaşam stili değişiklikleri, oral antidiyabetikler (OAD), kombinasyon tedavileri ve insülin enjeksiyonları yer alır.
Oral antidiyabetik ilaçlar etki mekanizmalarına göre dört ana gruba ayrılır: 1. İnsülin salgılatıcılar (Sülfonilüreler ve Meglitinidler), 2. İnsüline duyarlılığı artıranlar (Biguanidler ve Tiyazolidindion türevleri), 3. Glikoz emilimini yavaşlatanlar (Alfa glikozidaz inhibitörleri ve Aldoz redüktaz inhibitörleri), 4. İnkretinler (GLP-1 analogları ve DPP-4 inhibitörleri).
Sülfonilüreler, pankreas beta hücrelerinin yüzeyindeki ATP-bağımlı K+ (KATP) kanallarına bağlanarak hücre dışına potasyum akımını engeller. Bu durum hücreyi depolarize eder, voltaj-duyarlı Ca2+ kanallarını açar ve kalsiyumun hücre içine girerek depolanmış insülinin ekzositozla salınmasını tetikler. Aril ve alkil grupları ilacın lipofilik karakterini ve reseptör afinitesini belirler.
Sülfonilüreler birinci ve ikinci kuşak olarak incelenir. Birinci kuşak ilaçlar arasında Klorpropamid (uzun yarı ömürlü), Tolbutamid (yaşlı ve böbrek hastalarında güvenli) ve Tolazamid bulunur. İkinci kuşak sülfonilüreler (Glibenklamid, Glipizid, Glimepirid ve Glikuidon) ise çok daha güçlü hipoglisemik etkiye sahiptir. GİS tahrişi, allerjik döküntüler ve hipoglisemi başlıca yan etkileridir.
Meglitinidler (Repaglinid, Nateglinid, Mitiglinit) ise sülfonilürelerle benzer şekilde KATP kanallarını kapatarak insülin salgılatsalar da, sülfonilüre reseptörüne farklı bir bölgeden bağlanırlar. Yemek sonrası oluşan hiperglisemiye odaklanan, hızlı etkili ancak kısa süreli ajanlardır; kalp ve iskelet kaslarına düşük afinite gösterirler.
Biguanidlerin en önemli temsilcisi Metformin'dir. Sülfonilürelerden farklı olarak tek başına kullanıldıklarında asla hipoglisemi yapmazlar. Başlıca mekanizmaları karaciğerde glukoneogenezisi inhibe etmek, periferik dokularda insülin etkinliğini (anaerobik glikolizi hızlandırarak) artırmak ve bağırsaklardan glukoz emilimini azaltmaktır. Nadiren laktik asidoz ve gaz/diyare gibi GİS yan etkileri görülebilir.
Tiyazolidindion (TZD) türevleri (Rosiglitazon, Pioglitazon ve piyasadan kaldırılan Troglitazon) ise etkilerini hücre çekirdeğindeki PPARγ (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma) reseptörlerini aktive ederek gösterirler. Periferik dokularda insülin duyarlılığını artırır, glikoz ve serbest yağ asidi seviyelerini düşürürler. Kilo artışı, periferik ödem ve konjestif kalp yetmezliği riski en önemli yan etkileridir.
Alfa glikozidaz inhibitörleri (Akarboz, Miglitol, Vogliboz), bağırsak fırçamsı yüzeyindeki alfa-glikozidaz enzimlerini yarışmalı olarak inhibe ederek kompleks karbonhidratların monosakkaritlere yıkımını ve dolayısıyla bağırsaktan glukoz emilimini geciktirirler. Ciddi gaz, şişkinlik ve diyare gibi gastrointestinal yan etkileri bulunur. Ayrıca aldoz redüktaz inhibitörleri (Tolrestat, Sorbinil) sorbitol birikimini önleyerek retinopati ve nefropatide kullanılır.
İnkretinler, gıda alımına yanıt olarak gastrointestinal sistemden salınan ve glukoza bağımlı insülin salgılanmasını uyaran hormonlardır. Başlıcaları GLP-1 (Glukagon Benzeri Peptit-1) ve GIP'tir. GLP-1 pankreastan insülin salgısını artırırken glukagonu baskılar, midede boşalmayı yavaşlatır ve iştahı azaltır. Bu hormonları parçalayan DPP-4 enzimini inhibe eden Sitagliptin ve GLP-1 analogu Ekzenatit (Byetta) modern tip 2 diyabet tedavisinde oral veya enjektabl olarak kullanılır.