Ünitenin tamamını tek sayfada görPremium
TP53 geni, literatürde 'genomun koruyucusu' olarak adlandırılan ve tümör baskılayıcı genler arasında en kritik role sahip olan genlerden biridir. İnsan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan gen olması, onun hücresel kontrol mekanizmalarındaki vazgeçilmezliğini kanıtlar. TP53, hücrenin DNA hasarı gibi stres koşullarına karşı vereceği cevabı belirleyen bir karar mekanizması gibi çalışır.
TP53 tarafından tetiklenen kopyalama genleri temel olarak iki ana grupta toplanır: hücre siklusunu durduranlar ve apoptoza (programlanmış hücre ölümü) yol açanlar. Hücre siklusunun durdurulması, özellikle DNA hasarının onarılması için hücreye zaman kazandıran bir 'bekleme' evresidir. Bu süreç genellikle hücre siklusunun G1 fazında gerçekleşir.
DNA hasarı meydana geldiğinde, aktive olan normal TP53, p21 ve GADD45 gibi siklin bağımlı kinaz inhibitörlerinin transkripsiyonunu artırır. Bu proteinler hücreyi G1 fazında durdurarak DNA onarım mekanizmalarının devreye girmesine olanak tanır. Eğer DNA onarımı başarılı olursa hücre siklusu kaldığı yerden devam eder; ancak onarım mümkün değilse, TP53 devreye girerek Bax aktivasyonu üzerinden apoptozu tetikler ve hasarlı hücrenin yaşamına son verir.
Karsinogenez süreci, temelinde genetik hasarın yattığı karmaşık bir olaylar dizisidir. Bu genetik hasarlar kimyasal maddeler, radyasyon veya virüsler gibi dış çevresel faktörlerle oluşabileceği gibi, bireyin germ hattında kalıtsal olarak da bulunabilir. Genetik kanser hipotezine göre, tümör kitlesi tek bir öncü hücrenin genetik hasara uğraması ve bu hücrenin kontrolsüz klonal büyümesi sonucunda ortaya çıkar.
Karsinogenezde hedef olan üç ana regülatör gen grubu vardır: büyümeyi uyaran protoonkogenler, büyümeyi inhibe eden tümör baskılayıcı genler (antionkogenler) ve apoptozu düzenleyen genler. Bunlara ek olarak, DNA onarım genleri dördüncü bir grup olarak dolaylı yoldan hücrenin çoğalmasını ve hayatta kalmasını düzenler. DNA onarım genlerindeki bir defekt, genomda mutasyon birikimine yol açarak neoplastik değişimi başlatır.
Malign neoplazmlar; aşırı büyüme, lokal invaziflik ve uzak metastaz yapma gibi fenotipik özelliklere sahiptir. Bu özellikler bir anda değil, 'tümör ilerlemesi' denilen kademeli bir süreçle kazanılır. Moleküler düzeyde bu ilerleme, DNA onarımındaki kusurlara bağlı olarak genetik lezyonların birikmesiyle gerçekleşir. Bu süreç sadece büyüme genlerini değil, anjiyogenez ve metastazla ilgili genleri de etkileyerek kanserin klinik tablosunu oluşturur.